從克山病說起
雖然人體內的硒僅為痕量，但是硒對于維持正常的生物學功能有著重要意義。通過研究硒在疾病進展中的作用，我們掌握了硒的細胞及分子生物學功能。
1958年，Muth研究團隊指出在飼料中添加硒可以預防綿羊白肌病。事實上，早在1935年就有報道顯示，中國黑龍江省克山及其周邊縣市出現大規模的致死性快速進展型心肌病爆發。
最初人們認為該病是由急性感染引起的。然而，20世紀60年代中國四川及云南兩省再次出現類似的病例爆發。人們開始思索病因的另一種解釋。
克山地區患者尸檢結果顯示，心肌因大量纖維化及壞死呈蒼白色，肌纖維胞膜檢測示肌溶解。因此，1962年中國學者就指出克山地區出現的疾病與白肌病在形態學上有相似點。
白肌病是缺硒引起的家畜營養代謝紊亂型疾病。細胞壞死及鈣異常沉積導致肌肉蒼白是該病的特征性表現。病理結果為研究硒缺乏與克山病的關系提供了基礎。進一步的流行病學研究顯示當地患者血液及頭發硒含量降低與該地區土壤及食物硒缺乏具有相關性。
這之后的前瞻性研究顯示使用亞硒酸鈉（Na2SeO3）補硒可以有效預防克山病、改善患者臨床癥狀。因此，中國政府實施了口服補硒政策，并確實消除了克山病。
近期越來越多的研究顯示柯薩奇B3病毒是克山病的影響因素之一，而硒缺乏有著額外的且更為廣泛的作用。硒缺乏可導致美洲錐蟲病的心肌病變進一步惡化，而在神經性厭食癥患者中，腸外營養硒缺乏引起類似于白肌病的臨床表現。
不僅如此，一些免疫疾病、風濕性疾病、神經系統疾病也涉及到硒缺乏。但是硒缺乏與這些疾病之間的流行病學關聯性強弱，以及硒缺乏在其中的潛在機制不盡相同。
硒缺乏背后的機制
一種痕量元素缺乏如何引起了人體內如此眾多的生物學效應？要解決這個問題，我們必須要確定硒是否在其無機形式下有活性，或者說是否需要將硒轉為有機形式才能發揮生物學作用。
1941年，研究者指出硒在小麥中以含硫氨基酸復合物的形式存在。隨后的研究指出其具體的分子形式是硒-甲基硒代半胱氨酸，并證明了一些植物可以通過吸收硒鹽合成此類化合物。
原核生物方面的研究顯示諸如甲酸脫氫酶及甘氨酸還原酶在內的代謝關鍵酶活性有賴于培養基中的硒鹽。硒在防止紅細胞氧化損傷方面有重要作用，機制為通過谷胱甘肽過氧化物酶發揮作用，因此人們認識到，硒是抗氧化酶必須元素之一。
這之后人們認識到硒元素以硒代半胱氨酸形式存在于含硒蛋白；進一步的研究顯示硒代半胱氨酸存在于谷胱甘肽過氧化物酶催化中心及活性部位，而且存在“運硒”的tRNA，以及帶有硒代半胱氨酸的tRNA來源于帶絲氨酸的tRNA。
同時，硒代半胱氨酸的密碼子為TGA，該堿基序列對于不含硒代半胱氨酸的蛋白來說是一個終止密碼子。
mRNA通過UGA翻譯成硒代半胱氨酸的效率較低。有多種因素可影響核糖體是在肽鏈加硒代半胱氨酸還是終止翻譯，包括有機硒的可用量、翻譯輔助因子以及mRNA的3′端非翻譯區序列情況（硒代半胱氨酸插入序列，簡稱SECIS）。
人們最早在研究脫碘酶時發現了SECIS，以此為基礎研究者通過生物信息學分析得出了人類含硒蛋白組，共25種蛋白。多物種蛋白組學分析顯示，隨著環境條件由還原性轉變為氧化性，由絲氨酸到硒代半胱氨酸的演變是一種演化過渡，這可能是由于兩者氧化還原性差異造成。
臨床意義
在這25種蛋白中，谷胱甘肽過氧化物酶是重要成員之一，而且研究者充分掌握了其生物學特性。谷胱甘肽過氧化物酶家族可以阻礙脂轉化為脂醇類，過氧化物轉化為水，以及氧化性谷胱甘肽轉化為谷胱甘肽二硫化物。
具體來看，谷胱甘肽過氧化物1型酶（GPx-1）廣泛分布于所有細胞的細胞質中；3型（GPx-3）是細胞外基質抗氧化關鍵酶；4型（GPx-4）是膜氧化的重要調節因素。
缺乏這些含硒抗氧化酶引起的氧化還原有關的病理過程：
1.缺乏GPx-1加劇心肌缺血再灌轉損傷，促使內皮細胞功能紊亂以及引起心肌結構異常。冠心病患者GPx-1活性降低是其未來心血管事件的獨立危險因素之一。
2.缺乏GPx-3會引起一氧化氮氧化失活，進而引起血小板依賴性血栓增多。GPx-3啟動子區域的低功能單體型會增加卒中風險率。
3. GPx-4可以減弱脂質及脂質蛋白氧化，因此人們推測GPx-4可以緩解這些過氧化物的促動脈粥樣硬化作用。
綜上所述，這些結果都提示我們在克山病中硒蛋白通過各種潛在機制影響心肌病理過程。由于這些含硒蛋白可以在多個方面緩解細胞氧化壓力，因此人們很容易得出硒缺乏造成了氧化應激壓力及相關損傷的結論，而且硒缺乏加劇了其他因素造成的氧化損傷。
我們可以看到，硒的生物學作用與其病理進程密切相關?？松讲〉牟∫蚴俏狈?，促使人們進一步研究硒蛋白的基礎生物學作用以及與病理表型相關的分子事件。這也顯示了生物分子學的雙向性。
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